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上海女子“安樂死”背后，圍剿紅斑狼瘡的戰(zhàn)役已打響

虎嗅網(wǎng) 整合編輯：太平洋科技發(fā)布于：2024-11-18 14:59

沙白讓太多人破防了。

前不久，上海43歲女子去瑞士安樂死的消息，掀起了一場熱烈的討論。

事件主角沙白，20歲時查出系統(tǒng)性紅斑狼瘡，最近幾年健康情況持續(xù)惡化，甚至開始透析，雖然病情還沒嚴重到致命，但是她不想沒有尊嚴地活著，想在仍然年輕貌美的時候離開。

對此，大眾褒貶不一，爭論的熱潮即便在沙白離世后也一直沒有停止。而在一眾破防聲音中，最遺憾惋惜的，還要屬臨床醫(yī)生和醫(yī)藥人了。

“實在很可惜！”宜明昂科董事長、CEO兼CSO田文志在吃晚飯時看到沙白去瑞士安樂死的消息后，轉(zhuǎn)發(fā)朋友圈并配了這句評論。

就在一天前，這家公司自主研發(fā)的代號“IMM0306”的雙特異性抗體藥，剛剛進入臨床試驗階段，完成了首例患者給藥。

作為同一賽道首個進入臨床的產(chǎn)品，研發(fā)者預(yù)計，如果一切順利，這款藥有望在3年后面世。它通過清除B細胞起效，有望實現(xiàn)更好的治療效果。按照研究者所說，即便是出現(xiàn)腎臟損傷的患者，也有望從中獲益。

近兩年，周海媚、沙白過早離世的消息，將紅斑狼瘡這個晦澀名字的疾病，頻繁推到大眾面前的同時，醫(yī)藥界正在向這種難治的、容易反復(fù)發(fā)作的疾病，發(fā)起新一輪攻勢。

盡管越來越多人認同沙白“有質(zhì)量活”的選擇，敬佩她選擇“有尊嚴地死去”的勇氣，也為其“我過了極好的一生”而感動，但是，客觀來說，對于更多渴望活下去的患者來說，小心謹慎地照顧自己，在病痛中咬牙堅持下去，才是最終獲救的唯一通路。

這種病，最好都別得！

免疫系統(tǒng)會24小時待命，隨時保護我們免受“外敵”侵害——B細胞、T細胞、巨噬細胞等，會釋放一系列化學(xué)信號，引發(fā)復(fù)雜而精妙的免疫反應(yīng)，識別，并在必要時消滅入侵者。

但，如果識別系統(tǒng)失靈，那付出慘痛代價的可能就是我們自己了。由此引發(fā)的疾病，也就是自身免疫性疾病，它影響著全球約5億人口，僅中國就有近4000萬患者。

相比其他自免疾病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡似乎自帶悲情而浪漫的色彩。

這種病多發(fā)于年輕女性，有“美女病”之稱。在文學(xué)作品中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡也是奪走美好生命的不可抗力，是天妒紅顏的鐵證之一。

雪櫻的非虛構(gòu)作品《蝴蝶之吻》中，作者將蝴蝶狀的紅斑比喻成“春日桃花”；其描寫的疾病帶來的“病態(tài)美”，與最后死亡的結(jié)局呼應(yīng)，更反襯出命運的殘酷。早年的網(wǎng)絡(luò)文學(xué)《第一次的親密接觸》中，女主“輕舞飛揚”就是患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡早早離世的，讓很多讀者“意難平”了20多年。

事實上，它也是一種痛苦且難治的疾病。

在人們發(fā)現(xiàn)這種疾病之初——西方醫(yī)學(xué)，早在公元600年，就已經(jīng)有相關(guān)病癥的記載；在中國，這個時間點可以向前推進到東漢張仲景在世時甚至更早，一直到上世紀(jì)50年代以前，患上這一疾病2年內(nèi)的死亡率還是可以高達50%。

根據(jù)國內(nèi)知名風(fēng)濕科專家呂良敬4年前接受《家庭用藥》采訪時所說，他剛開始實習(xí)時，曾有一個患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的小女孩，家人幾乎傾其所有，但是受當(dāng)時醫(yī)療水平的限制，最后小女孩還是早早離世了。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病時也非常痛苦�！秲�(yōu)雅的守衛(wèi)者》一書描寫了患有紅斑狼瘡等三種自免疾病患者發(fā)病時的感受：“就像有人把刀子插進身體兩側(cè)，然后……轉(zhuǎn)動刀子”。而且這把刀會越刺越深，一直向肌肉里延伸。即使只是曬太陽，皮膚都會很快發(fā)紅變腫。

直到現(xiàn)在，該病也還沒有根治的辦法，相當(dāng)一部分患者會因為并發(fā)癥，如感染、狼瘡腎炎、狼瘡腦炎、腎衰竭等過早離世。如果沒能及時有效的救治，20%以上的患者可能在確診后的一年內(nèi)死亡。

造成這一局面的原因，一方面是系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制復(fù)雜，目前還沒有完全研究清楚，而且病程長、反復(fù)發(fā)作，會引起多臟器損害。

每個患者的情況不盡相同，也給治療增加了難度。比如：占比較小的男性患者，器官損害還會更加嚴重，因為不典型，經(jīng)常被誤診，進而延誤病情，導(dǎo)致治療效果更差、死亡率更高。

另一方面，治療所用藥品，也可能進一步損害患者的健康，帶來新的痛苦，乃至死亡。

以糖皮質(zhì)激素為例。中國有84%以上系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者使用這類藥物，它雖然將患者致死率降低了80%，但是它會產(chǎn)生不良反應(yīng)�！癝LE患者中糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)超過30%。”宜明昂科項目管理及臨床前VP鄭茜博士告訴虎嗅。痤瘡和肥胖可以說是其中最微不足道的了。

研究發(fā)現(xiàn)，長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，不僅可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、二型糖尿病等問題，還會大幅增加感染風(fēng)險。而感染也是此類患者長期生存率不高的首要原因。

其他藥物也有弊端，比如：常用的免疫抑制劑羥氯喹可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變。

專業(yè)人士面對系統(tǒng)性紅斑狼瘡也只能直言：“最好別得！”

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)B細胞“瘋狂”釋放抗體示意圖。來自：《臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》（Clinical and translational medicine）

得了也別怕！

盡管還不能根治疾病，上世紀(jì)50年代以來，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療已經(jīng)有了很大的進步。

從流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)看，在中國，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的10年生存率已經(jīng)可以控制在90%以上了�？梢钥吹�，周海媚2023年去世時，距離她1998年確診紅斑狼瘡過去了近30年了，最后也并非死于該病。

某種程度上，嚴格按照醫(yī)生的要求用藥、治療，系統(tǒng)性紅斑狼瘡已經(jīng)是一種可控的慢性病了。

通過用藥，以及生活中注意營養(yǎng)搭配、避免勞累、避免過多紫外線照射、預(yù)防或及早診斷各種感染等方式，理論上可以達到臨床緩解的目標(biāo)，也就是在穩(wěn)定用藥的基礎(chǔ)上，將“系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)”控制在較低的水平。如果無法達到，也可盡量延長“狼瘡低疾病活動”期的時長。

沙白在最后病情惡化之前，也帶病生活了20多年，并有較長時間未發(fā)病的階段。“只要按照醫(yī)囑及早治療，控制住病情的進展，可能這個患者的情況就不會有那么糟糕�！�原賓夕法尼亞大學(xué)副教授、賽得康創(chuàng)始人張洪濤告訴虎嗅。

明明有療法卻不“依從”，這是專業(yè)人士大為“破防”的重要原因之一。

而在已經(jīng)明確的治療方法之外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者面對的現(xiàn)實因素更加復(fù)雜。

不得不面對的現(xiàn)實是，長期治療本身就是一項非常大的挑戰(zhàn)。

北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任李夢濤曾將系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療過程比喻成“跑馬拉松”。不僅要追求短期內(nèi)控制疾病，更要做到長期穩(wěn)定病情，減少長期器官損傷。

在漫長的控制疾病的過程中，除了當(dāng)前藥品的局限性、副作用等，患者因為病恥感、恐懼等原因不積極治療、治療依從性降低、負面情緒增加等，都可能導(dǎo)致長期治療效果不理想。

在中國，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的25年到30年生存率斷崖式下降到30%。即便在發(fā)達國家，20年生存率也只能達到69%，遠低于短期生存率；有10%左右的患者會進展成為終末期腎病。在看不見的地方，類似沙白的情況并不少見。

因為擔(dān)心疾病復(fù)發(fā)、病情進展，患者長期處于焦慮、抑郁、恐懼等情緒之中，往往會出現(xiàn)功能失調(diào)、治療依從性和生活質(zhì)量降低，甚至產(chǎn)生自殺的念頭。

山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院和山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院的研究者，就曾在撰文中建議醫(yī)護人員，重點關(guān)注存在認知不良、消極應(yīng)對及社會支持缺乏等問題的患者，采取必要的措施，以緩解他們的“疾病進展恐懼”。

另據(jù)北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院護理學(xué)院的一份碩士論文研究，病恥感是導(dǎo)致很多患者不肯積極治療，延誤病情，導(dǎo)致患者陷入惡性循環(huán)的因素。

國內(nèi)一項納入116例10到18歲系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，能按時堅持服藥的只有46.4%。在國外的調(diào)查中，這個數(shù)字可以低至33%。

上述論文作者實際調(diào)查發(fā)現(xiàn)，能真正影響青少年系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的用藥依從性的，其實是內(nèi)在病恥感，包括：疾病對外貌影響導(dǎo)致的不開心、擔(dān)心疾病導(dǎo)致別人負擔(dān)增加、患病后其他人不友善等。

病恥感是“標(biāo)簽、刻板印象、隔離、情感反應(yīng)、地位喪失及歧視”五大因素的聚集體。它將患者從群體中隔離出來，讓患者心理壓力增加，也會增加患者抑郁風(fēng)險。要解決這個問題，避免患者陷入這樣的泥潭，除了增加患者的心理彈性，同學(xué)、學(xué)校和家庭也都需要發(fā)揮出扶持、疏導(dǎo)的作用。

從這個意義上講，本來有機會活下去，但是因為各種原因，治療依從性不佳的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，他們的過早死亡是一場悲劇，也為全社會敲響了警鐘。雖然沙白堅信自己“過了極好的一生”，但是，增強對疾病的認知、理解包容患者，也還是每一個不愿再看到類似悲劇的人的應(yīng)有之義。

“救命藥”已經(jīng)箭在弦上？

沙白的離世讓專業(yè)人士更加“意難平”的，還在于更好的系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物研發(fā)，已經(jīng)到了關(guān)鍵階段，很可能在2到3年內(nèi)會有突破。

雖然系統(tǒng)性紅斑狼瘡的致病機理還沒有研究清楚，但是，已經(jīng)可以明確，“發(fā)瘋”的B細胞是其中關(guān)鍵的一環(huán)。

如前所述，系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病，主要是因為B細胞產(chǎn)生的自身抗體，去攻擊人體全身組織。

鄭茜告訴虎嗅，在發(fā)病之前，自身抗體已經(jīng)在不斷積累了，在不斷積累的過程中，這些抗體與自身組織結(jié)合導(dǎo)致免疫復(fù)合物形成，進而引發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)。而自身抗體的不斷積累還會使得炎癥反應(yīng)放大，從而造成了惡性循環(huán)。其威力之大，甚至可能導(dǎo)致器官衰竭。

基于此，清除產(chǎn)生自身抗體的B細胞，成為人類戰(zhàn)勝系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機會所在。“這是目前唯一被臨床證實比較有希望的方向�！编嵻缯f。

關(guān)鍵“證據(jù)”之一，就是德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)Georg Schett 教授團隊的一項研究。

根據(jù)今年2月份刊登在國際期刊NEJM上的相關(guān)論文，研究者將靶向CD19的CAR-T療法，用于15名嚴重的自免疾病患者，其中有8名是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，結(jié)果他們病情緩解或癥狀急劇減輕。

免疫抑制治療停掉以后，至少在2年還有療效。

某種程度上，業(yè)界認為，這些患者被“治愈”了。

“他們其實是通過細胞治療把患者體內(nèi)CD19陽性的B細胞都全部清除干凈了，相當(dāng)于把產(chǎn)生自身抗體的細胞清除干凈了。”鄭茜告訴虎嗅，研究表明在很長一段時間內(nèi)，這些患者體內(nèi)不會再產(chǎn)生致病的抗體，而骨髓中新產(chǎn)生的B細胞，在重建的過程中目前也沒有觀察到再產(chǎn)生致病的B細胞。

這并不是孤立的事件。CAR-T治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡成功的案例可以追溯到2021年；在中國，也有多名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，從靶向B細胞的CAR-T治療中獲益，甚至“治愈”。

這些案例重新點燃了業(yè)界開發(fā)B細胞清除療法的熱情。過去幾十年，很多團隊主要將清除B細胞的療法用在血液瘤領(lǐng)域，現(xiàn)在他們也在向系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病發(fā)力。宜明昂科就在其中。

如前所述，IMM0306是靶向CD47和CD20的雙特異性抗體藥，最開始開發(fā)的適應(yīng)癥是B細胞非霍奇金淋巴瘤的治療，也是同類產(chǎn)品中第一個進入臨床的項目。

“我們在開發(fā)淋巴瘤適應(yīng)癥的試驗中，劑量爬坡的時候，發(fā)現(xiàn)用較少的劑量一次治療后，外周血的B細胞就清零了�！碧镂闹靖嬖V虎嗅。

這也意味著，該產(chǎn)品可能有更好的效果和安全性。正因為此，他們認為該產(chǎn)品有希望用于非腫瘤的系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病領(lǐng)域。

雖然開發(fā)難度更大，但是相比成本高昂、需要清髓的CAR-T療法，抗體藥用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病，在可及性方面有更加明顯的優(yōu)勢。

如果一切順利，田文志預(yù)計，IMM0306的系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥，有望在2到3年后面世。而CAR-T產(chǎn)品可能更快，“可能1到2年就可以上市了�！�

活著才有希望

實際上，他們所涉及的CD20靶點，也有被初步驗證過潛力的產(chǎn)品。

早在1970年代，B細胞清除療法就進入了新藥開發(fā)者的視線。但是，遺憾的是，很多項目都以失敗告終了，有羅氏、阿斯利康、禮來、安進等。

其中就有首個CD20抗體藥利妥昔單抗。這是非常接近成功獲批的產(chǎn)品，雖然在大規(guī)模臨床試驗中落敗，但是，通過此前的回顧性研究和臨床使用案例，還是可以窺見其效果。

比如：一項納入116例難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的研究中，經(jīng)過6個月治療，其中22例患者達到了完全緩解，另有51例部分緩解。更多研究也證實了，長時間、迅速清除B細胞，與患者病情完全緩解明顯相關(guān)�，F(xiàn)在該藥還是會被用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以“超說明書用藥”的方式。

實際上，沙白也曾經(jīng)用過這款藥。雖然有導(dǎo)致其健康狀況快速惡化之嫌，用藥后5年確實也沒有再頻繁發(fā)病。

B細胞清除療法的首款抗體藥直到2011年才獲批，這就是GSK的貝利木單抗；10年后中國榮昌生物的泰它西普獲批，這是全球首款雙靶點治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的生物藥。

前者靶向BLyS，是一種B細胞活化因子；后者靶向BAFF和一種B細胞刺激因子APRIL。

二者在進一步降低復(fù)發(fā)、延緩器官損傷等方面有較好表現(xiàn)，副作用也更小。雖然還無法做到停藥，但是，張洪濤也認可“目前抗體藥可以很好控制病情”。

不過，遺憾的是，并非所有患者都能從用藥中獲益。比如：貝利木單抗，即便是高劑量使用，1年后的應(yīng)答率也只有58%。如前所述，這對早期患者是危險的，一旦無效可能致命。此外，懷疑或確診惡性腫瘤的患者等，也無法使用該藥。

加之這類藥品在國內(nèi)應(yīng)用時間較短，長期數(shù)據(jù)有限，至少在中國，當(dāng)前生物制劑還只是作為激素藥的“替補”出現(xiàn)，只有激素不起作用時，才會用到這類藥品。

盡管如此，這些藥物已經(jīng)掀開了醫(yī)藥界攻克系統(tǒng)性紅斑狼瘡的大幕。

鄭茜向虎嗅指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡“治愈”藥物，如果能成功突破，將會成為類似GLP-1藥物的“現(xiàn)象級”賽道。

2017年至2030年（估計）全球自身免疫疾病藥物市場增長情況。來自：弗若斯特沙利文

弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，作為僅次于腫瘤的第二大用藥市場，全球自免用藥市場規(guī)模到2030年將超過1700億美元。其中的系統(tǒng)性紅斑狼瘡用藥市場也將在2025年達到65億美元規(guī)模，是2020年的4倍以上。生物制劑和靶向療法的進步是重要的推動力量。

從全球臨床試驗數(shù)據(jù)庫看，圍繞系統(tǒng)性紅斑狼瘡進入臨床試驗階段的項目有1015個。僅在中國，就有50個相關(guān)項目在推進中。

投身其中的藥企，除了宜明昂科，還有跨國藥企GSK、諾華、福泰制藥、阿斯利康，以及本土的榮昌藥業(yè)、石藥集團、恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、諾誠健華、藥明巨諾、邦耀生物、恩沐生物、安博泰克等。